Nieuwe stoffen die adrenalinereceptoren activeren in plaats van opioïde receptoren hebben een soortgelijk pijnstillend effect als opiaten, maar zonder de negatieve aspecten zoals ademhalingsdepressie en verslaving.
Dit is het resultaat van onderzoek uitgevoerd door een internationaal team van onderzoekers onder leiding van de leerstoel Farmaceutische Chemie aan de FAU, een duitse universiteit. De bevindingen, die nu zijn gepubliceerd in het gerenommeerde wetenschappelijke tijdschrift Science, zijn een mijlpaal in de ontwikkeling van niet-opioïde pijnverlichting.
Opiaten veroorzaken verslaving, nieuwe middelen niet
Ze zijn een zegen voor patiënten die lijden aan hevige pijn, maar ze hebben ook ernstige bijwerkingen: opioïden, en vooral morfine, kunnen misselijkheid, duizeligheid en constipatie veroorzaken en kunnen ook vaak een vertraagde ademhaling veroorzaken die zelfs kan leiden tot ademhalingsfalen. Bovendien zijn opiaten verslavend. Om de ongewenste medische en sociale effecten van opioïden aan te pakken, zoeken onderzoekers over de hele wereld naar alternatieve pijnstillers. Hierbij richt men zich vooral op de moleculaire structuren van de receptoren die zich aan de farmaceutische stoffen hechten. In samenwerking met een internationaal team van onderzoekers werd in 2016 een werkzame stof ontdekt die zich hecht aan bekende opioïde receptoren en die dezelfde mate van pijnverlichting biedt als morfine, hoewel het geen chemische gelijkenis vertoont met opiaten.
Nieuwe aanpak: adrenaline receptoren in plaats van opioïde receptoren Momenteel volgt men een aanwijzing die veelbelovend lijkt. Veel niet-opioïde receptoren zijn weliswaar betrokken bij pijnverwerking, maar slechts een klein aantal van deze alternatieven is tot nu toe gevalideerd voor gebruik in therapieën. legt hij uit. Daarom richt een internationale groep van onderzoekers zich op een nieuwe receptor die verantwoordelijk is voor het binden van adrenaline – de alfa-2A-adrenerge receptor. Er zijn al enkele analgetica die zich op deze receptor richten, zoals brimonidine, clonidine en dexmedetomidine.
Dexmedetomidine verlicht pijn, maar heeft een sterk kalmerend effect, wat betekent dat het gebruik ervan beperkt is tot intensive care in ziekenhuis- omgevingen en niet geschikt is voor bredere patiëntengroepen.
Het doel van het onderzoeksconsortium is om een chemische verbinding te vinden die de receptor in het centrale zenuwstelsel activeert zonder een kalmerend effect te hebben. In een virtuele bibliotheek van meer dan 300 miljoen verschillende en gemakkelijk toegankelijke moleculen zochten de onderzoekers naar verbindingen die fysiek overeenkomen met de receptor, maar chemisch niet verwant zijn aan bekende medicatie. Na een reeks complexe virtuele docking-simulaties werden ongeveer 50 moleculen geselecteerd voor synthese en testen en twee ervan voldeden aan de gewenste criteria. Ze hadden goede bindingseigenschappen, activeerden alleen bepaalde eiwitsubtypen en dus een zeer selectieve reeks cellulaire signaalroutes, terwijl dexmedetomidine reageert op een aanzienlijk breder scala aan eiwitten.
Pijnverlichting zonder sedatie in diermodellen
Door de geïdentificeerde moleculen verder te optimaliseren, konden de onderzoekers agonisten synthetiseren die hoge concentraties in de hersenen produceerden en het pijngevoel effectief verminderden in onderzoek met diermodellen. Verschillende tests bevestigden dat het aanmeren op de receptor verantwoordelijk was voor het analgetische effect. Helemaal mooi is het feit dat geen van de nieuwe verbindingen sedatie veroorzaakte, zelfs niet bij aanzienlijk hogere doses dan die nodig zouden zijn voor pijnverlichting.
De succesvolle scheiding van pijnstillende eigenschappen en sedatie is een mijlpaal in de ontwikkeling van niet-opioïde pijnmedicatie, vooral omdat de nieuw geïdentificeerde agonisten relatief eenvoudig te vervaardigen en oraal aan patiënten toe te dienen zijn. Een snel wijdverbreid gebruik in de menselijke geneeskunde wordt wel getemperd: Het betreft hier wel fundamenteel onderzoek. De ontwikkeling van medicatie is onderworpen aan strikte controles en naast aanzienlijke bedragen aan financiering, duurt het lang.
Fink, E. A., Xu, J., Hübner, H., Braz, J. M., Seemann, P., Avet, C., Craik, V., Weikert, D., Schmidt, M. F., Webb, C. M., Tolmachova, N. A., Moroz, Y. S., Huang, X.-P., Kalyanaraman, C., Gahbauer, S., Chen, G., Liu, Z., Jacobson, M. P., Irwin, J. J., … Gmeiner, P. (2022). Structure-based discovery of nonopioid analgesics acting through the α2a-adrenergic receptor. Science, 377(6614). https://doi.org/10.1126/science.abn7065
Bezig met laden…
Laad het document opnieuw 
Openen in nieuwe tab 
