Het nut en de noodzaak van stadiëring voor bipolaire stoornissen

Na het succes in de somatische geneeskunde wordt stadiëring (het indelen van een aandoening in opeenvolgende stadia)  nu ook steeds vaker toegepast in de psychiatrie. Voor de bipolaire stoornissen waren er al twee theoretische modellen, maar die waren nog nooit getest in de praktijk. Dit is wat Afra van der Markt – psychiater bij GGZ InGeest en onderzoeker bij het VUMC – beoogde te doen in haar promotieonderzoek.

Stadiëring is in de geneeskunde een veelgebruikte manier om diagnostiek te verfijnen. Stadieren houdt in dat een aandoening wordt opgedeeld in verschillende opeenvolgende fases van ernst die voldoende van elkaar verschillen om ze te kunnen onderscheiden. Het meest bekende voorbeeld van een stadiëringsmodel uit de geneeskunde is de TNM-classificatie in de oncologie. Deze classificatie werd voor het eerst geïntroduceerd in 1958 en was bedoeld om alle aspecten van kanker te beschrijven in termen van primaire tumor (T), regionale lymfeklieren (N) en metastasen op afstand (M). Er worden in de geneeskunde twee soorten stadiëring onderscheiden. Pathologische stadiëring wordt gedaan op basis van biologische markers zoals een biopt, bloedonderzoek of beeldvorming, en klinische stadiëring op basis van het klinische beeld.

Stadieringsmodellen in de psychiatrie
Er is in de psychiatrie een grote behoefte aan verbetering van de diagnostiek. Stadiëringsmodellen zouden hier een antwoord op kunnen zijn. Deze modellen zijn echter nog een relatief nieuw concept in de psychiatrie en worden daarom nog weinig gebruikt. Wij onderzochten de toepasbaarheid en bruikbaarheid van klinische stadiëringsmodellen voor de bipolaire stoornis. De bipolaire stoornis kent vele uitingsvormen, van een eenmalige manie gevolgd door een stabiele stemming tot aan een continue afwisseling van manische en depressieve episodes. Een mogelijk voordeel van het gebruik van stadiëringsmodellen voor de bipolaire stoornis zou kunnen zijn dat ze de brede variatie aan klinische uitingen onderverdelen in categorieën. Ook zouden deze modellen kunnen bevorderen dat er wordt gekeken naar de hele ziektegeschiedenis in plaats van alleen naar het ziektebeeld op dat moment. Het zou efficiëntere communicatie mogelijk kunnen maken tussen clinici onderling en met patiënten. Bovendien kunnen stadiëringsmodellen richting geven aan een persoonlijke behandelaanpak. Stadiëringsmodellen zijn buiten de bipolaire stoornis al ontwikkeld voor verscheidene andere psychiatrische aandoeningen zoals depressie,^1,2 schizofrenie,³ persoonlijkheidsstoornissen,⁴ angststoornissen,⁵ en stoornissen in het gebruik van alcohol⁶. Daarnaast is er een model dat is ontworpen voor alle grote psychische stoornissen.⁷ Al deze modellen zijn nog onvoldoende getest om ze te kunnen toepassen in de klinische praktijk.

Stadieringsmodellen voor de bipolaire stoornis
In tegenstelling tot andere psychiatrische aandoeningen, zijn er voor de bipolaire stoornis twee stadieringsmodellen ontwikkeld gebaseerd op verschillende criteria. Berk et al.⁸ introduceerde een stadiëringsmodel gebaseerd op voorkomen en recidivering van stemmingsepisoden. Een tweede stadiëringsmodel werd geïntroduceerd door Kapczinski et al.⁹ en is gebaseerd op verminderd herstel tussen de stemmingsepisodes. Dit is een uniek concept binnen de stadieringswereld, stadieringsmodellen voor andere psychiatrische aandoeningen zijn allemaal gebaseerd op het voorkomen en terugkeren van symptomen. We hebben deze stadiëringsmodellen voor de bipolaire stoornis onderzocht door ze toe te passen op klinische data. We gebruikten vijf verschillende benaderingen om deze stadiëringsmodellen te testen in zowel data die de hele levensloop als die alleen de toestand op het moment van onderzoek beschreef.

Nomenclatuur
Het is essentieel dat in het onderzoek naar klinische stadiëring van de bipolaire stoornis overal dezelfde termen worden gebruikt zodat er geen verwarring ontstaat.We hebben de termen klinische stadiëring, risicoprofilering, ziekteprogressie, neuroprogressie, biomarkers en transitie gedefineerd. Daarna hebben we specifieke termen per ziektefase gedefinieerd, dit wil zeggen de vroege presentaties die nog niet voldoen aan de criteria voor een bipolaire stoornis, klinische presentaties die wel voldoen aan de diagnostische criteria voor een bipolaire stoornis, en late stadia van de bipolaire stoornis.

Valideren van stadiëringsmodellen
We hebben de longitudinale toepasbaarheid van het model gebaseerd op herhaling van stemmingsepisodes door Berk et al.⁸ (met kleine aanpassingen door Kupka en Hillegers¹⁰⁾ getest. Drie onafhankelijke beoordelaars wezen stadia uit dit model toe per maand aan retrospectieve stemmingsgrafieken (‘LifeCharts’) van 99 Nederlandse patiënten met een bipolaire stoornis uit de Stanley Foundation Bipolar Network Naturalistic Follow-up Study. We vonden dat het mogelijk was de deelnemers in te delen in stadia op basis van de lifecharts met een goede interbeoordelaarsovereenkomst. Vijf jaar na het begin van de bipolaire stoornis bevond 7% van de proefpersonen zich nog steeds in stadium 2 (eerste stemmingsepisode), 80% in stadium 3 (terugkerende episoden), en 13% in stadium 4 (chronische ziekte). Een belangrijke bevinding was dat van de proefpersonen die ergens in de eerste vijf jaar na het begin van de eerste episode in stadium 4 terecht waren gekomen, een derde weer herstelde naar stadium 3. Ook vonden we dat een eerste bifasische episode (zowel depressie-manie als manie-depressie) vergeleken met monofasische en mannelijk geslacht vergeleken met vrouwelijk geslacht een snellere overgang van stadium 2 naar 3 voorspelde. Geen van de andere overgangen werd significant beïnvloed door een van de genoemde variabelen.

We hebben getracht de klinische bruikbaarheid van de twee stadiëringsmodellen voor de bipolaire stoornis te beoordelen door gebruik te maken van de cross-sectionele gegevens van het Dutch Bipolar Cohort (ook wel: Bipolar Genetics of BiG studie), bestaande uit 1396 proefpersonen. Dit cohort streefde naar biologische uniformiteit door alleen patiënten met een bipolaire stoornis type I te includeren met tenminste drie biologische grootouders van Nederlandse afkomst. Het was mogelijk om de meeste deelnemers met een bipolaire stoornis in te delen in de stadia. De spreiding over de stadia was laag voor het model op basis van recidiverende episoden, aangezien veel deelnemers in stadium 3c, recidiverende stemmingsepisoden, werden ingedeeld. Het model werd verbeterd door substadia in te voeren in stadium 3c op basis van het aantal doorgemaakte episoden gedurende de hele levensloop, met cut-offs bij 5 en 10 episoden. De spreiding van de deelnemers over de stadia van het model op basis van verminderd inter-episodisch herstel was voldoende. Vervolgens onderzochten we of we per model een klinisch profiel konden bepalen bestaande uit verschillende klinische variabelen die veranderden met het toenemen van de stadia. Voorspellers voor een hoger stadium in beide modellen waren familiaire belasting, misbruik in de kindertijd, psychiatrische comorbiditeit, en therapieresistentie. Specifieke voorspellers voor het model gebaseerd op herhaling van episoden waren een vroeger begin en langere ziekteduur, voor het model gebaseerd op inter-episodisch functioneren het cognitief functioneren. Verslaving aan middelen was voor beide modellen geen voorspellende factor.

Brain-PAD als potentiële marker
We hebben bestudeerd of volumes van hersenstructuren en het voorspelde leeftijdsverschil tussen de leeftijd zoals bepaald op een MRI van de hersenen en de biologische leeftijd (brain-PAD) zouden kunnen fungeren als een marker voor het ziekteverloop in de twee stadiëringsmodellen voor de bipolaire stoornis. Hiervoor gebruikten we een subgroep van het Nederlandse Bipolaire Cohort waarvan een MRI-scan beschikbaar was (N = 412). Een hogere brain-PAD betekent dat er een groter verschil is tussen de biologische leeftijd en de leeftijd voorspeld aan de hand van MRI, dus dat er sprake is van meer hersenveroudering. Mensen met een hoge brain-PAD hadden over het algemeen een slechter herstel tussen de stemmingsepisodes (bepaald aan de hand van het stadiëringsmodel gebaseerd op inter-episodisch herstel), maar de brain-PAD was niet geassocieerd met het aantal doorgemaakte stemmingsepisoden (bepaald in het model gebaseerd op het aantal episodes). Dit suggereert dat brain-PAD een potentiële marker kan zijn voor ziekteprogressie, gemeten aan de hand van het niveau van functioneren. We vonden geen losse hersenmaten die significant veranderde over de stadia.

Toepasbaarheid van stadieringsmodellen bij ouderen
Voor patiënten op oudere leeftijd onderzochten we ook de toepasbaarheid, de overeenkomst in stadium per proefpersoon en de relatie met klinische markers van de twee stadiëringsmodellen bij een bipolaire stoornis. Een bipolaire stoornis op latere leeftijd is gedefinieerd als het hebben van een bipolaire stoornis vanaf 50 jaar. Door gebruik te maken van gegevens van het Nederlandse DOBi cohort¹³, vonden we dat het mogelijk was om beide modellen toe te passen op patiëntgegevens, waarbij het model gebaseerd op inter-episodisch functioneren enkele leeftijdsgerelateerde aanpassingen nodig had. Een hoog stadium in het ene model was niet gerelateerd aan een hoog stadium in het andere model. Verscheidene markers waren gerelateerd aan het hebben van een hoger stadium. Voor het model gebaseerd op herhaling van episoden, waren de markers kindermishandeling, ziekteduur en episodedichtheid significant gerelateerd aan een hoger stadium. Het model gebaseerd op inter-episodisch functioneren was daarentegen niet geassocieerd met een significante verandering in een van de markers.

Concluderend denken we dat stadiëringsmodellen een bijdrage kunnen leveren aan de verfijning van de psychiatrische diagnostiek. We onderzochten de toepassing van twee theoretische stadiëringsmodellen op een groot cohort patiënten met een bipolaire stoornis, gebaseerd op de eerste manifestatie van de bipolaire stoornis en daaropvolgende herhaling van stemmingsepisodes en op verstoord interepisodisch herstel. Verdere studies zijn nodig om deze modellen te valideren en te integreren voor brede patiëntengroepen binnen het bipolaire spectrum en om verdere onderliggende biomarkers te identificeren die de ziekteprogressie bevorderen. Met dit laatste zal de stadiëring zich ontwikkelen van klinische naar pathologische stadiëring, en bijdragen aan een meer gepersonaliseerde behandeling.