Clozapine

Clozapine, een atypisch antipsychoticum, heeft unieke eigenschappen en is effectief in de behandeling van ernstige psychiatrische aandoeningen, zoals schizofrenie en bipolaire stoornis. In dit artikel worden kort en bondig de farmacologie, werkingsmechanismen, klinische effectiviteit en het veiligheidsprofiel van clozapine besproken. 

Farmacologie en werkingsmechanismen

Clozapine, ontwikkeld in de jaren 60, onderscheidt zich van andere antipsychotica door zijn complexe farmacologie en brede affiniteit voor verschillende neurotransmittersystemen, waaronder dopaminerge, serotonerge, noradrenerge en cholinerge systemen. Dit veelzijdige werkingsprofiel is verantwoordelijk voor zowel zijn antipsychotische werking als ook potentiële bijwerkingen.

Het werkingsmechanisme van clozapine omvat voornamelijk het blokkeren van dopamine D4-receptoren, maar het heeft ook een hoge affiniteit voor serotonine 5-HT2A-receptoren, wat bijdraagt aan zijn effectiviteit en gunstige effecten op negatieve symptomen en cognitieve functies.

Klinische effectiviteit en indicaties

Clozapine heeft zich bewezen als een uiterst effectief middel bij de behandeling van behandelresistente schizofrenie en schizoaffectieve stoornis. Onderzoek heeft aangetoond dat het de frequentie van ziekenhuisopnames, suïcidaliteit en agressie significant vermindert. Het kan ook gunstige effecten hebben op negatieve symptomen en cognitieve functies, die vaak moeilijker te behandelen zijn met andere antipsychotica.

Daarnaast wordt clozapine soms gebruikt bij de behandeling van bipolaire stoornis, met name in gevallen waarin andere medicijnen niet effectief zijn gebleken.

Veiligheidsprofiel en monitoring

Een van de meest opvallende aspecten van clozapine is het risico op agranulocytose, een ernstige afname van witte bloedcellen. Dit risico vereist zorgvuldige monitoring van het volledige bloedbeeld (FBC) bij patiënten, vooral in de eerste maanden van behandeling. Het belang van regelmatige monitoring kan niet genoeg worden benadrukt, omdat vroege detectie van agranulocytose levensreddend kan zijn.

In de nationaal ontwikkelde klinische beslisregel ‘Clozapine’ staan stroomdiagrammen die de benodigde afwegingen en onderzoeken weergeven bij het gebruik van clozapine. Het document is opgesteld in samenwerking met experts op het gebied van clozapinetherapie en biedt richtlijnen voor zorgverleners die betrokken zijn bij de behandeling met clozapine.

Welke onderzoeken zijn nodig voor het starten van clozapine?

Voor het starten van clozapine zijn bijvoorbeeld de volgende onderzoeken nodig:

1. Is de patiënt een starter van gebruik van clozapine?
2. Is het algemeen bloedbeeld <3 maanden geleden bepaald?
3. Is de leukocyten differentiatie <3 maanden geleden bepaald?
4. Zijn de volgende metabole onderzoeken <3 maanden geleden uitgevoerd?: Nuchtere glucose (of niet-nuchtere glucose en HbA1c-waarde), bloeddruk, hartslag, totaal cholesterol, HDL-cholesterol, plasmaconcentratie triglyceriden, gewicht en middelomtrek.
5. Zijn de volgende nierfunctietesten <3 maanden geleden bepaald?: Klaring, Kalium, Natrium en Calcium.
6. Zijn de volgende leverfunctietesten <3 maanden geleden bepaald?: Totaal bilirubine, GGT, alkalische fosfatase, ASAT, ALAT.

Deze onderzoeken zijn nodig om de geschiktheid van de patiënt voor het gebruik van clozapine te beoordelen en om eventuele risico’s en complicaties te identificeren.

Welke acties moeten worden ondernomen bij afwijkende onderzoeksresultaten?

• Bij het algemeen bloedbeeld: Als de hoeveelheid trombocyten minder is dan 100*10^9/l, moet er overleg plaatsvinden met een hematoloog.
• Bij controles somatische complicaties: Als het gewicht is toegenomen met 5-7% of de BMI is toegenomen met 1 kg/m2, moet de patiënt worden geadviseerd over dieet en leefstijlverandering. Als het nuchtere cholesterol hoger is dan 6,5 mmol/l of het HDL-cholesterol lager is dan 1,0 mmol/l (man) of 1,3 mmol/l (vrouw), moeten er acties worden ondernomen met betrekking tot het beheer van deze metabole complicaties.
• Bij diagnose metabool syndroom: Als de patiënt een clozapine-gebruiker is en de nuchtere glucose, bloeddruk, plasmaconcentratie triglyceriden, HDL-cholesterol, middelomtrek, lengte en gewicht bekend zijn, kan de diagnose metabool syndroom worden gesteld.
• Bij controle leukocyten differentiatie: Als de ANC (absolute neutrofielentelling) lager is dan 1,010^9/l of de hoeveelheid leukocyten lager is dan 2,010^9/l, wordt het gebruik van clozapine afgeraden. Er moeten dagelijkse controles van de leukocyten differentiatie worden uitgevoerd totdat de hoeveelheid leukocyten lager is dan 3,010^9/l en de ANC hoger is dan 1,510^9/l. Clozapine kan alleen (her)starten als er geen andere therapie mogelijk is, het van belang is voor de patiënt, het gebruik opweegt tegen het risico op agranulocytose en strikte controle mogelijk is. Dit moet worden besproken met de patiënt, een apotheker en een hematoloog.
• Bij controle clozapinespiegel: Er moeten acties worden ondernomen op basis van de resultaten van de controle van de clozapinespiegel, maar de specifieke acties worden niet vermeld in de gegeven context.

NB: Het is belangrijk op te merken dat deze acties gebaseerd zijn op de gegeven context in het document ‘Nationale klinische beslisregel Clozapine’ en dat er mogelijk aanvullende acties of overwegingen kunnen zijn die niet expliciet worden vermeld.

Andere bijwerkingen, zoals metabole veranderingen, gewichtstoename en sedatie, moeten ook worden gecontroleerd en behandeld om de algehele gezondheid van de patiënt te waarborgen.

Welke interacties kunnen optreden tijdens het gebruik van clozapine?

Tijdens het gebruik van clozapine kunnen verschillende interacties optreden. Hier zijn de belangrijkste interacties die in de gegeven context worden genoemd:

1. Farmacokinetische interacties tijdens het gebruik van clozapine:

• Fluvoxamine: Verhoogt de clozapinespiegel met een factor 2-3, soms zelfs 5. Het wordt aanbevolen om fluvoxamine te vervangen door een ander SSRI, zoals citalopram. Als vervanging niet mogelijk is, kan de dosering van clozapine worden verlaagd in overleg met een apotheker.
• Ciprofloxacine: Verhoogt de clozapinespiegel. Het wordt aanbevolen om ciprofloxacine te vervangen door een ander fluorchinolon dat geen invloed heeft op het metabolisme van clozapine. Als vervanging niet mogelijk is, kan de dosering van clozapine worden verlaagd in overleg met een apotheker.

2. Farmacodynamische interacties tijdens het gebruik van clozapine:

• Benzodiazepineagonisten: Het risico op circulatoire collaps is verhoogd bij combinatie van clozapine met benzodiazepineagonisten. Het wordt aanbevolen om de benzodiazepine te vervangen. Als vervanging niet mogelijk is, moet de dosering van de benzodiazepine niet worden gewijzigd tijdens de titratie van clozapine en moet men alert zijn op symptomen van circulaire collaps.
• Dopaminerge geneesmiddelen: Het wordt aanbevolen om de combinatie van clozapine met dopaminerge geneesmiddelen te vermijden, omdat deze geneesmiddelen een tegengesteld effect hebben. Een uitzondering is dat clozapine in een lage dosering (tot 100 mg/dag) kan worden voorgeschreven bij psychosen bij de ziekte van Parkinson.
• Depot antipsychotica: Indien mogelijk moet de depotvorm van het antipsychoticum worden omgezet in de orale vorm, omdat zowel clozapine als het depot antipsychoticum agranulocytose kunnen veroorzaken. Vanwege de depotvorm is direct stoppen met het antipsychoticum niet mogelijk bij optredende agranulocytose.

Conclusie en Overwegingen

Clozapine blijft een belangrijk en effectief hulpmiddel in de behandeling van ernstige psychiatrische aandoeningen, ondanks zijn complexe bijwerkingenprofiel en monitoringseisen. Het moet echter met uiterste voorzichtigheid worden voorgeschreven en beheerd door ggz-professionals die bekend zijn met het Clozapine-protocol.