Belang van CYP450-enzymsysteem bij de behandeling met antidepressiva bij ouderen met polyfarmacie

Fysiologische veranderingen in CYP450-activiteit door veroudering

Het verouderingsproces gaat gepaard met een scala aan fysiologische veranderingen die de farmacokinetiek van geneesmiddelen significant kunnen beïnvloeden. Een van de meest relevante veranderingen betreft de lever, het primaire orgaan voor geneesmiddelmetabolisme. Met het stijgen van de leeftijd kunnen een afname van de levermassa en een vermindering van de hepatische doorbloeding optreden, wat resulteert in een potentieel gereduceerd levermetabolisme.² Specifiek voor het CYP450-systeem is er substantiële evidentie die wijst op een afname in de activiteit van bepaalde CYP-enzymen bij ouderen.³

Documentatie indiceert dat de vermindering van het levermetabolisme, inclusief de activiteit van het CYP450-enzymsysteem, op hoge leeftijd een belangrijke verklaring vormt voor de observatie dat geneesmiddelen bij oudere patiënten een ander effecten- en bijwerkingenprofiel kunnen vertonen dan bij jongere volwassenen.² Er wordt een gemiddelde vermindering van de activiteit van bepaalde CYP450-enzymsystemen van ongeveer 30% gerapporteerd bij ouderen.³ Deze verminderde enzymatische capaciteit kan leiden tot een verhoogde biologische beschikbaarheid van geneesmiddelen die een aanzienlijk ‘first pass’-effect ondergaan in de lever. Als direct gevolg hiervan kan de eliminatiehalfwaardetijd van geneesmiddelen die primair via fase I-reacties (gemedieerd door CYP-enzymen) worden gemetaboliseerd, verlengd zijn.³

Het is van belang te erkennen dat de mate van afname in activiteit kan variëren tussen de verschillende CYP-iso-enzymen. Er zijn aanwijzingen dat de metabole capaciteit van bijvoorbeeld CYP1A2 sneller en in sterkere mate achteruitgaat met de leeftijd dan die van CYP2D6.³ Deze differentiatie in de impact van veroudering op specifieke iso-enzymen is klinisch hoogst relevant, aangezien verschillende antidepressiva preferentieel substraat zijn voor specifieke CYP-iso-enzymen. De verminderde CYP450-activiteit staat niet op zichzelf, maar is onderdeel van een breder spectrum aan leeftijdsgerelateerde farmacokinetische veranderingen, zoals een gewijzigde vet-waterverhouding en een progressieve afname van de nierfunctie.² De combinatie van verminderde hepatische metabolisering en gereduceerde renale klaring kan het risico op accumulatie van geneesmiddelen en hun metabolieten bij ouderen aanzienlijk verhogen, met potentieel toxische gevolgen.

De differentiële impact van veroudering op de activiteit van diverse CYP-iso-enzymen impliceert dat niet alle antidepressiva in gelijke mate beïnvloed worden door het verouderingsproces alleen. Een generieke, uniforme doseringsaanpassing voor alle antidepressiva bij ouderen zou derhalve een te simplistische benadering zijn. Het onderstreept de noodzaak voor clinici om gedetailleerde kennis te bezitten over de specifieke metabolisatieroutes van de voorgeschreven antidepressiva en de mate waarin deze routes beïnvloed kunnen worden door leeftijdsgerelateerde fysiologische veranderingen. De keuze van een antidepressivum bij een oudere patiënt dient dan ook mede gebaseerd te zijn op het dominante metabolisatiepad en de verwachte invloed van veroudering hierop, nog voordat factoren als polyfarmacie of genetische polymorfismen in overweging worden genomen.

Onderstaande tabel geeft een overzicht van de impact van veroudering op enkele belangrijke CYP450 iso-enzymen die betrokken zijn bij het metabolisme van antidepressiva.

Tabel 1: Impact van veroudering op specifieke CYP450 Iso-enzymen relevant voor antidepressiva metabolisme

Bronvermelding voor tabelgegevens: Gebaseerd op informatie uit.² De specifieke impact kan variëren afhankelijk van de studie en patiëntkenmerken.

Polyfarmacie bij ouderen: een katalysator voor CYP450-gemedieerde geneesmiddelinteracties

Polyfarmacie, frequent gedefinieerd als het gelijktijdig gebruik van vijf of meer verschillende geneesmiddelen, is een wijdverbreid fenomeen binnen de oudere populatie. Dit is een direct gevolg van de toenemende prevalentie van multimorbiditeit op latere leeftijd. Het is vastgesteld dat het aantal geneesmiddelen dat een patiënt inneemt, de belangrijkste voorspellende factor is voor het optreden van bijwerkingen (‘adverse drug reactions’, ADRs).⁴ Een aanzienlijk deel van de geneesmiddelen die ouderen gebruiken, fungeert als substraat, inductor of inhibitor van CYP450-enzymen.³ Wanneer een antidepressivum, dat zelf een substraat is voor een of meerdere CYP-enzymen, wordt gecombineerd met een ander geneesmiddel dat een relevant CYP-enzym induceert of inhibeert, kunnen klinisch significante geneesmiddelinteracties (DDIs) ontstaan.

CYP-Inhibitie: Een geneesmiddel dat als inhibitor fungeert, bindt aan een specifiek CYP-enzym en vermindert of blokkeert diens metabole capaciteit. Dit kan leiden tot een vertraagde afbraak van het antidepressivum (substraat), resulterend in verhoogde plasmaconcentraties en dientengevolge een verhoogd risico op dosisafhankelijke bijwerkingen en toxiciteit.¹ Voorbeelden van potente CYP-inhibitoren die relevant zijn voor antidepressiva zijn fluoxetine (een potente inhibitor van CYP2D6) en fluvoxamine (een potente inhibitor van CYP1A2 en CYP2C19, en een matige remmer van CYP2C9, CYP2D6 en CYP3A4).³ Het grote interactiepotentieel van fluvoxamine en paroxetine (een potente CYP2D6-inhibitor) wordt specifiek benadrukt.⁶ De inhiberende werking treedt meestal direct op en verdwijnt relatief snel na het staken van de inhibitor.¹

CYP-Inductie: Een geneesmiddel dat als inductor fungeert, verhoogt de expressie van CYP-enzymen, wat leidt tot een toegenomen hoeveelheid en activiteit van deze enzymen. Dit resulteert in een versnelde metabolisering van het antidepressivum (substraat), met als mogelijk gevolg subtherapeutische plasmaconcentraties en verminderde of afwezige klinische effectiviteit.¹ Voorbeelden van bekende CYP-inductoren zijn carbamazepine, fenytoïne en rifampicine.³ Hoewel CYP2D6, een belangrijk enzym voor de metabolisering van veel antidepressiva, over het algemeen als niet-induceerbaar wordt beschouwd, kan inductie van secundaire, alternatieve metabole routes (bijvoorbeeld via het sterk induceerbare CYP3A4 voor nortriptyline) toch leiden tot een significante daling van de plasmaconcentraties van het antidepressivum.¹ Het inducerende effect ontwikkelt zich geleidelijker over dagen tot weken en kan ook na het staken van de inductor nog enige tijd aanhouden.¹

De klinische gevolgen van dergelijke CYP450-gemedieerde interacties bij ouderen kunnen aanzienlijk en ernstig zijn. Deze variëren van verminderde therapietrouw (door bijwerkingen of gebrek aan effect), het optreden van hinderlijke tot ernstige ongewenste effecten, noodzaak tot spoedopnames in het ziekenhuis, tot een algehele toename in morbiditeit en zelfs mortaliteit.⁴ De combinatie van de reeds verminderde CYP450-activiteit door veroudering (zie sectie Y.2) en de additionele modulatie van CYP-enzymen door comedicatie bij polyfarmacie creëert een synergistisch, potentieel exponentieel verhoogd risico op onvoorspelbare en ongewenste geneesmiddelresponsen. De “veiligheidsmarge” voor dosering is bij deze patiënten aanzienlijk kleiner dan bij jongere volwassenen.

Een bijkomende complicatie is het risico op een ‘prescribing cascade’. Een door een DDI veroorzaakte bijwerking (bv. sedatie door een te hoge antidepressivumspiegel als gevolg van CYP-inhibitie) kan onterecht geïnterpreteerd worden als een nieuw symptoom of een verergering van de onderliggende aandoening. Dit kan leiden tot het voorschrijven van een additioneel geneesmiddel om deze vermeende nieuwe klacht te behandelen, wat het polyfarmacieprobleem verder verergert en het risico op nieuwe interacties en bijwerkingen verhoogt.⁴ Bovendien zijn veel CYP-gemedieerde interacties subtiel van aard en ontwikkelen zij zich geleidelijk, waardoor ze in de klinische praktijk moeilijk te herkennen zijn, zeker bij oudere patiënten met complexe, multimorbide ziektebeelden. Een lichte, chronische stijging in de concentratie van een antidepressivum leidt mogelijk niet direct tot acute, ernstige toxiciteit, maar kan wel resulteren in chronische, milde bijwerkingen zoals cognitieve achteruitgang, duizeligheid of een verhoogd valrisico ⁴, die de kwaliteit van leven significant negatief beïnvloeden en niet altijd direct aan de interactie worden gekoppeld.

Onderstaande tabel licht enkele klinisch relevante CYP450-gemedieerde geneesmiddelinteracties toe waarbij antidepressiva betrokken zijn, met specifieke aandacht voor geneesmiddelen die frequent bij ouderen worden gebruikt.

Tabel 2: Klinisch relevante CYP450-gemedieerde geneesmiddelinteracties met antidepressiva bij ouderen

Bronvermelding voor tabelgegevens: Gebaseerd op informatie uit.¹ Deze tabel is niet uitputtend en dient als illustratie. Raadpleeg altijd actuele interactiedatabases.

Farmacogenetische variabiliteit in CYP450-enzymen en de impact op antidepressiva

Naast de invloeden van veroudering en polyfarmacie, speelt de individuele genetische aanleg een cruciale en vaak onderschatte rol in de functionaliteit van het CYP450-enzymsysteem. Variaties, ook wel polymorfismen genoemd, in de genen die coderen voor deze enzymen, kunnen leiden tot significante verschillen in enzymactiviteit. Deze genetisch bepaalde verschillen resulteren in diverse metabolisatorfenotypes, die de respons op geneesmiddelen, waaronder antidepressiva, ingrijpend kunnen beïnvloeden.²

De meest uitgebreid bestudeerde en klinisch relevante polymorfismen met betrekking tot het metabolisme van antidepressiva zijn gelokaliseerd in de genen CYP2D6 en CYP2C19. Op basis van hun specifieke combinatie van allelen (genotype) kunnen patiënten worden geclassificeerd in verschillende fenotypische categorieën:

• Poor Metabolizers (PMs; trage metaboliseerders): Deze individuen bezitten twee niet-functionele allelen, wat resulteert in een sterk verminderde of volledig afwezige enzymactiviteit. Bij standaarddoseringen van antidepressiva die substraat zijn voor het betreffende enzym, accumuleren PMs het geneesmiddel, leidend tot significant hogere plasmaconcentraties en een navenant verhoogd risico op bijwerkingen en toxiciteit.⁵
• Intermediate Metabolizers (IMs; intermediaire metaboliseerders): Deze individuen hebben één verminderd functioneel allel en één niet-functioneel allel, of twee verminderd functionele allelen, resulterend in een verlaagde enzymactiviteit. Ook zij lopen een verhoogd risico op hogere plasmaconcentraties en bijwerkingen bij standaarddoseringen, zij het vaak in mindere mate dan PMs.⁵
• Extensive Metabolizers (EMs; normale of snelle metaboliseerders): Deze groep bezit twee functionele allelen en vertoont een normale enzymactiviteit. Bij hen wordt de verwachte geneesmiddelrespons en het standaardrisico op bijwerkingen gezien bij gebruikelijke doseringen.⁵ Dit is het fenotype waar de meeste doseringsrichtlijnen op gebaseerd zijn.
• Ultrarapid Metabolizers (UMs; ultrasnelle metaboliseerders): Deze individuen hebben multipele kopieën van functionele allelen (genmultiplicatie), wat leidt tot een significant verhoogde enzymactiviteit. Bij standaarddoseringen kunnen UMs het antidepressivum zo snel metaboliseren dat subtherapeutische plasmaconcentraties ontstaan, met als gevolg een verminderde of uitblijvende klinische effectiviteit en potentieel therapiefalen.⁵

De klinische relevantie van deze genetische variabiliteit is substantieel. Zo kan farmacogenetisch onderzoek van CYP2D6 inzicht verschaffen in onverwachte verhoudingen tussen effect en bijwerkingen, met name bij het gebruik van tricyclische antidepressiva (TCA’s) zoals nortriptyline.² Nortriptyline is een bekend substraat voor CYP2D6; PMs kunnen reeds bij lage doseringen ernstige bijwerkingen ervaren, terwijl UMs het middel te snel afbreken, wat leidt tot een gebrek aan klinisch effect.²

Voor een groeiend aantal antidepressiva zijn inmiddels genotype-specifieke doseringsadviezen ontwikkeld door gezaghebbende instanties zoals het Geneesmiddel Informatie Centrum van de KNMP (Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie) en de internationale Pharmacogenetics Working Group (DPWG).⁵ Deze adviezen omvatten bijvoorbeeld:

• Voor substraten van CYP2D6 (o.a. veel TCA’s zoals nortriptyline, amitriptyline, clomipramine; sommige SSRI’s/SNRI’s zoals paroxetine, venlafaxine): Dosisreducties (tot 70%) worden geadviseerd voor PMs en IMs, vaak in combinatie met monitoring van plasmaconcentraties. Voor UMs kan een alternatief antidepressivum of een significante dosisverhoging (tot 160-200%) noodzakelijk zijn om therapeutische effectiviteit te bereiken.⁵
• Voor substraten van CYP2C19 (o.a. citalopram, escitalopram; sommige TCA’s zoals imipramine): Dosisreducties of de keuze voor een alternatief middel worden geadviseerd voor PMs en IMs van citalopram en escitalopram, vanwege het verhoogde risico op accumulatie en QT-intervalverlenging.⁵

De prevalentie van de verschillende metabolisatorfenotypes kan aanzienlijk variëren tussen verschillende etnische populaties. Dit voegt een extra laag van complexiteit toe aan de interpretatie en toepassing van farmacogenetische data in een diverse patiëntenpopulatie en onderstreept de noodzaak voor etnisch-sensitieve doseringsrichtlijnen.

De interactie tussen genetische predispositie, leeftijdsgerelateerde fysiologische veranderingen en polyfarmacie kan leiden tot complexe en potentieel gevaarlijke scenario’s. Een oudere patiënt met een PM-genotype voor een cruciaal CYP-enzym, die reeds een verminderde basale metabole capaciteit heeft door leeftijd, én die tevens comedicatie gebruikt die ditzelfde enzym inhibeert, loopt een extreem hoog risico op het ontwikkelen van toxiciteit, zelfs bij ogenschijnlijk lage startdoseringen van een antidepressivum. De effecten van deze factoren zijn cumulatief en kunnen zelfs synergistisch zijn. Omgekeerd kan een UM-status, indien niet herkend, een verklaring bieden voor gevallen van vermeende therapieresistentie tegen antidepressiva. De patiënt breekt het middel te snel af, waardoor geen adequate therapeutische spiegels worden bereikt, wat ten onrechte kan leiden tot frequente wisselingen van antidepressiva of onnodige augmentatiestrategieën ⁸, terwijl de onderliggende problematiek van metabole aard is.

Onderstaande tabel geeft een samenvatting van farmacogenetische doseringsaanbevelingen voor enkele veelvoorkomende antidepressiva, gebaseerd op de richtlijnen van de DPWG en/of KNMP.

Tabel 3: Farmacogenetische Doseringsaanbevelingen voor Geselecteerde Antidepressiva bij Ouderen (Gebaseerd op CYP2D6 en CYP2C19 Status)

N.B.: Deze tabel is een vereenvoudigde weergave. Raadpleeg altijd de meest actuele en gedetailleerde richtlijnen van de KNMP Kennisbank of DPWG voor specifieke doseringsadviezen. Adviezen kunnen verschillen tussen richtlijnen en aan verandering onderhevig zijn. De term “ouderen” is breed; individuele factoren blijven cruciaal.

De noodzaak en overwegingen voor CYP450-bepaling (farmacogenetisch onderzoek)

De complexe en dynamische interactie tussen het verouderingsproces, de alomtegenwoordigheid van polyfarmacie, en de inherente genetische variabiliteit in het CYP450-enzymsysteem roept op tot een kritische evaluatie van de klinische utiliteit van farmacogenetisch onderzoek (CYP450-typering) bij oudere patiënten die antidepressiva gebruiken. De inzet van dergelijk onderzoek biedt potentieel significante voordelen, maar gaat ook gepaard met belangrijke overwegingen en uitdagingen.

Argumenten die pleiten voor de toepassing van farmacogenetisch onderzoek omvatten de mogelijkheid tot:

• Personalisatie van farmacotherapie: Farmacogenetische informatie kan bijdragen aan een meer geïndividualiseerde selectie en dosering van antidepressiva, afgestemd op het unieke metabole profiel van de patiënt. Dit kan de kans op een succesvolle behandeling vergroten.⁹
• Minimaliseren van bijwerkingen: Door vooraf individuen te identificeren die trage metaboliseerders (PMs) zijn voor een bepaald CYP-enzym, kan men preventief kiezen voor lagere startdoseringen, langzamere titratieschema’s, of alternatieve geneesmiddelen die via andere metabole routes worden afgebroken. Dit kan het risico op toxiciteit en hinderlijke bijwerkingen aanzienlijk verminderen.⁵ Een studie met de CNSDose test rapporteerde een reductie in geneesmiddelintolerantie.⁹
• Optimaliseren van therapeutische effectiviteit: Het identificeren van ultrasnelle metaboliseerders (UMs) kan therapiefalen als gevolg van te snelle geneesmiddelafbraak voorkomen. Bij deze patiënten kan men opteren voor hogere doseringen (indien veilig en geïndiceerd), frequentere doseringsintervallen, of de keuze voor een alternatief antidepressivum.⁵ Dezelfde CNSDose studie liet een verbetering in remissiepercentages zien.⁹
• Verklaren van onverwachte respons: Farmacogenetisch onderzoek kan waardevolle inzichten bieden bij patiënten die een onverwacht slechte therapeutische respons vertonen of juist extreem gevoelig reageren op standaarddoseringen van antidepressiva.² Richtlijnen suggereren overweging van dergelijk onderzoek bij herhaalde ineffectiviteit en/of opmerkelijk veel bijwerkingen.⁸

Desondanks zijn er belangrijke overwegingen en beperkingen verbonden aan de huidige stand van zaken omtrent farmacogenetisch onderzoek:

• Richtlijnen en aanbevelingen: Hoewel farmacogenetisch onderzoek steeds meer aandacht krijgt, is de implementatie in klinische richtlijnen vaak nog voorzichtig. Het standpunt van het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) stelt dat de huisarts farmacogenetisch onderzoek kan overwegen bij patiënten die onverwacht veel bijwerkingen ervaren of een onverwacht lage effectiviteit van een geneesmiddel ondervinden.⁵ De multidisciplinaire richtlijn Depressie noemt het als een overweging, met name bij herhaalde ineffectiviteit of bijwerkingen, en adviseert niet zonder goede onderbouwing (zoals een bekend CYP450 poor-metabolism) af te wijken naar lagere dan de minimaal effectieve dosering.⁸
• Kosten-effectiviteit: De kosten-effectiviteit van routinematige CYP450-typering is een significant discussiepunt en een potentiële barrière voor brede implementatie. Een Nederlandse studie naar CYP2D6-genotypering voorafgaand aan behandeling met nortriptyline bij oudere opgenomen patiënten met een depressie concludeerde dat dit bij de toenmalige testprijzen (circa €200) en een gebruikelijke drempelwaarde voor kosteneffectiviteit (bv. €50.000 per QALY) niet kosteneffectief was. De analyse suggereerde echter dat genotypering wel kosteneffectief zou kunnen worden indien de testkosten zouden dalen tot onder de €40 per test.⁹
• Bewijskracht en klinische evidentie: Hoewel studies zoals die met de CNSDose test (gericht op o.a. CYP2C19, CYP2D6) positieve uitkomsten hebben gerapporteerd ⁹, is de klinische evidentie voor de meerwaarde van andere farmacogenetische tests of voor brede, ongeselecteerde toepassing in alle patiëntpopulaties nog niet altijd eenduidig. Zo liet een RCT met de GeneSight test (o.a. CYP2D6, CYP2C19, CYP1A2) geen statistisch significante verbetering in remissie zien, en grootschalige studies zoals STAR*D en GENDEP konden geen consistent verband aantonen tussen de respons op SSRI’s en de individuele CYP2D6-metabolisatorstatus.⁹ Er is een specifieke schaarste aan robuust bewijs betreffende de kosten en baten van CYP-testen binnen de ouderenpsychiatrie.⁹
• Praktische implementatie: Succesvolle integratie van farmacogenetisch onderzoek in de dagelijkse klinische praktijk vereist adequate educatie van voorschrijvers, naadloze integratie van testresultaten en beslisondersteuning in elektronische patiëntendossiers (EPD’s), en duidelijke, toegankelijke richtlijnen voor de interpretatie van testresultaten en de daaruit volgende klinische acties.

De huidige stand van de wetenschap en de economische realiteit suggereren dat routinematige, brede CYP-typering voor alle oudere patiënten die starten met een antidepressivum waarschijnlijk (nog) niet gerechtvaardigd is. Een meer selectieve benadering, gericht op patiënten met een verhoogd risicoprofiel – zoals die met extreme polyfarmacie, een voorgeschiedenis van ernstige bijwerkingen op eerdere antidepressiva, persisterende therapieresistentie, of bij het voorschrijven van geneesmiddelen met een bekende nauwe therapeutische breedte en een sterk CYP-afhankelijk metabolisme – lijkt momenteel een pragmatischer en potentieel meer kosteneffectieve strategie. De meeste huidige aanbevelingen tenderen naar reactief testen (d.w.z. testen nadat problemen zijn opgetreden). Er is echter een valide argument te maken voor de overweging van preventief testen in zorgvuldig geselecteerde subgroepen van kwetsbare ouderen, juist om potentieel ernstige en kostbare bijwerkingen te voorkomen, met name bij de inzet van antidepressiva met een bekend hoog risicoprofiel (bv. TCA’s zoals nortriptyline ² of citalopram vanwege het risico op QT-verlenging bij PMs ⁵). Het veld van de farmacogenetica is echter dynamisch; dalende testkosten en voortschrijdend onderzoek kunnen de huidige conclusies over kosten-effectiviteit en klinische utility in de toekomst veranderen.

Klinische implicaties en aanbevelingen voor de praktijk

De complexe interacties tussen het CYP450-systeem, veroudering, polyfarmacie en genetische factoren hebben directe en verstrekkende implicaties voor de klinische praktijk van het voorschrijven van antidepressiva aan ouderen. Een proactieve en geïnformeerde benadering is essentieel om de veiligheid en effectiviteit van de behandeling te optimaliseren.

• Grondige medicatiebeoordeling: Bij elke oudere patiënt met polyfarmacie die start met een antidepressivum, of bij wie een wijziging in de antidepressieve behandeling wordt overwogen, is een uitgebreide en systematische medicatiebeoordeling onontbeerlijk. Speciale aandacht dient uit te gaan naar het identificeren van potentiële CYP450-substraten, -inhibitoren en -inductoren binnen het totale medicatieregime van de patiënt.¹ Dit vereist toegang tot actuele interactiedatabases en farmaceutische expertise.
• Geïnformeerd “Start Low, Go Slow”: Het adagium “start low, go slow” ² blijft van fundamenteel belang bij het voorschrijven aan ouderen. Echter, deze benadering dient geïnformeerd te worden door kennis van het CYP450-systeem. Bij een patiënt met een bekend PM-genotype voor het relevante CYP-enzym, of bij gelijktijdig gebruik van een potente CYP-inhibitor, kan een strategie van “nog lager starten en nog langzamer titreren” noodzakelijk zijn, eventueel gecombineerd met intensievere monitoring.
• Indicaties voor overweging van farmacogenetisch onderzoek:
• Bij patiënten die onverwacht ernstige, talrijke of atypische bijwerkingen ontwikkelen op standaarddoseringen van antidepressiva.⁵
• Bij patiënten met persisterende therapieresistentie, ondanks adequate dosering, voldoende lange behandelduur en aangetoonde therapietrouw.⁸
• Voorafgaand aan het voorschrijven van antidepressiva met een bekende smalle therapeutische breedte en een significante, goed gedocumenteerde CYP-afhankelijke metabolisering (bv. bepaalde TCA’s zoals nortriptyline) bij bijzonder kwetsbare ouderen met uitgebreide en complexe polyfarmacie.
• Indien men overweegt significant af te wijken van standaard doseringsrichtlijnen, bijvoorbeeld door te doseren beneden de minimaal aanbevolen effectieve dosering, en een metabool fenotype dit zou kunnen rechtvaardigen.⁸
• Interpretatie van farmacogenetische testresultaten: De uitslag van een farmacogenetische test mag nooit geïsoleerd worden geïnterpreteerd. De resultaten dienen altijd te worden beschouwd binnen de context van het volledige klinische beeld van de patiënt, inclusief leeftijd, comedicatie (vanwege het risico op fenoconversie, waarbij een genetische EM zich functioneel gedraagt als een PM door de aanwezigheid van een potente inhibitor), nier- en leverfunctie, en de specifieke farmacologische eigenschappen van het betreffende antidepressivum. Het is cruciaal te realiseren dat een genotype (de genetische aanleg) niet altijd direct overeenkomt met het fenotype (de daadwerkelijke enzymactiviteit), met name in de context van polyfarmacie. Raadpleging van actuele, evidence-based doseringsadviezen van expertgroepen zoals de KNMP/DPWG is hierbij essentieel.⁵
• Monitoring en therapeutic drug monitoring (TDM): Bij patiënten met een bekend afwijkend CYP-profiel, of bij het voorschrijven van risicovolle combinaties van geneesmiddelen, is nauwgezette klinische monitoring van zowel effectiviteit (middels gestandaardiseerde symptoomscores) als bijwerkingen (actief navragen en observeren) aangewezen. Voor bepaalde antidepressiva waarvoor gevalideerde assays en therapeutische referentiebereiken beschikbaar zijn (met name TCA’s), kan Therapeutic Drug Monitoring (TDM) van de plasmaconcentraties een waardevol hulpmiddel zijn om de dosering te optimaliseren en toxiciteit te voorkomen, vooral bij PMs, UMs of complexe interacties.⁵
• Adequate vastlegging van gegevens: Farmacogenetische informatie, eenmaal bekend, dient zorgvuldig en gestructureerd te worden vastgelegd in het elektronisch patiëntendossier (EPD) of huisartseninformatiesysteem (HIS). Dit waarborgt dat deze informatie beschikbaar is voor alle betrokken zorgverleners en kan worden meegewogen bij toekomstige voorschrijfbeslissingen, ook voor andere geneesmiddelen die via dezelfde CYP-routes worden gemetaboliseerd.⁵
• Voorzichtigheid met SSRI-TCA combinaties: Er wordt gewaarschuwd dat de combinatie van SSRI’s en TCA’s bij ouderen niet evidence-based is en over het algemeen vermeden dient te worden.² Een belangrijke reden hiervoor is het aanzienlijke risico op farmacokinetische interacties via CYP-enzymen, waarbij een SSRI (bv. fluoxetine, paroxetine als potente CYP2D6-inhibitoren) het metabolisme van het TCA kan remmen, leidend tot potentieel toxische TCA-spiegels.

Een effectief management van antidepressivatherapie bij ouderen met polyfarmacie vereist een integrale, multidisciplinaire aanpak. Dit betekent dat farmacogenetische overwegingen, zorgvuldige medicatiebeoordeling gericht op het identificeren en managen van DDIs, kennis van leeftijdsgerelateerde fysiologische veranderingen, en continue klinische monitoring gecombineerd moeten worden. Geen van deze factoren kan geïsoleerd worden beschouwd voor een optimale en veilige behandeling. De apotheker speelt hierin een sleutelrol, niet alleen in het signaleren van potentiële CYP-gemedieerde interacties en het adviseren over dosisaanpassingen, maar ook als vraagbaak en adviseur omtrent de indicatiestelling en interpretatie van farmacogenetisch onderzoek.¹

Conclusie

De voorgaande secties hebben de significante en veelzijdige rol van het cytochroom P450 (CYP450)-enzymsysteem in het metabolisme van antidepressiva bij ouderen belicht. Het is duidelijk geworden dat de activiteit van dit enzymsysteem niet alleen wordt beïnvloed door het natuurlijke verouderingsproces, maar ook in belangrijke mate wordt gemoduleerd door de frequent voorkomende polyfarmacie, met het inherente risico op klinisch relevante geneesmiddelinteracties. Daarenboven draagt de farmacogenetische variabiliteit in CYP-enzymen substantieel bij aan de grote interindividuele verschillen in respons op en tolerantie voor antidepressiva.

Een grondig begrip van en een proactieve aandacht voor de werking en beïnvloedbaarheid van het CYP450-enzymsysteem zijn derhalve onontbeerlijk voor het rationeel, effectief en veilig voorschrijven van antidepressiva aan oudere patiënten, in het bijzonder wanneer zij reeds meerdere andere geneesmiddelen gebruiken. De complexiteit van deze factoren pleit nadrukkelijk voor een geïndividualiseerde benadering van de farmacotherapie. Hierbij dient, waar geïndiceerd en beschikbaar, farmacogenetische informatie te worden geïntegreerd met een zorgvuldige klinische beoordeling, een continue evaluatie van het medicatieregime, en een alerte monitoring van de patiënt.

De toekomst van de farmacotherapie bij ouderen ligt mogelijk in een meer proactief, wijdverbreid en kosteneffectief gebruik van farmacogenetische testen, alsmede in de ontwikkeling van geavanceerdere predictieve modellen die rekening houden met de cumulatie van risicofactoren. Echter, om de precieze plaats en de volledige waarde van dergelijke strategieën definitief te bepalen, is verdere, goed opgezette wetenschappelijke research onontbeerlijk. Deze research dient zich specifiek te richten op de geriatrische populatie, de impact van multimorbiditeit en polyfarmacie, en de langetermijneffecten op klinisch relevante uitkomstmaten zoals functioneren en kwaliteit van leven.

De huidige stand van kennis, hoewel nog in ontwikkeling, biedt reeds handvatten om de zorg voor ouderen met een depressie te verbeteren. Er dient een realistische balans te worden gevonden tussen het omarmen van het potentieel van innovaties zoals farmacogenetica ⁹ en het erkennen van de huidige praktische en economische beperkingen.⁹ Dit vereist van clinici een continue bereidheid tot leren, een kritische evaluatie van nieuwe data, en een geïnformeerde besluitvorming.

De ultieme doelstelling van alle overwegingen rondom het CYP450-systeem en de factoren die het beïnvloeden, is het optimaliseren van de therapeutische uitkomsten voor de individuele oudere patiënt. Dit omvat niet alleen het bereiken van een adequate antidepressieve respons, maar ook het minimaliseren van de last van bijwerkingen, het bevorderen van therapietrouw, en uiteindelijk het verbeteren van de algehele functionele status en kwaliteit van leven van deze vaak kwetsbare patiëntengroep. Een patiëntgerichte zorg, ondersteund door gedegen farmacologische kennis, vormt de sleutel tot een veiligere en effectievere behandeling van depressie bij ouderen.

Geciteerd werk

1. Geneesmiddeleninteracties met CYP-enzymen, geopend op mei 13, 2025, https://www.ge-bu.nl/artikel/geneesmiddeleninteracties-met-cyp-enzymen
2. ephor.nl, geopend op mei 13, 2025, https://ephor.nl/wp-content/uploads/2018/12/mfm-2014-brouwers-tcas.pdf
3. Valkuilen bij medicatiegebruik door ouderen, geopend op mei 13, 2025, https://www.ge-bu.nl/artikel/valkuilen-bij-medicatiegebruik-door-ouderen
4. LOK polyfarmacie bij ouderen – | Domus Medica, geopend op mei 13, 2025, https://www.domusmedica.be/sites/default/files/Presentatie%20Theorie.pdf
5. richtlijnen.nhg.org, geopend op mei 13, 2025, https://richtlijnen.nhg.org/files/2023-05/NHG%20standpunt%20farmacognetisch%20onderzoek.pdf
6. ephor.nl, geopend op mei 13, 2025, https://ephor.nl/wp-content/uploads/2018/12/sris-rapport-2012.pdf
7. Applications of CYP450 Testing in the Clinical Setting – PMC, geopend op mei 13, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3663206/
8. Algoritme(s) voor de behandeling van depressie – Richtlijn …, geopend op mei 13, 2025, https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/depressie/algoritme_s_voor_de_behandeling_van_depressie_2024.html
9. CYP450 genotypes and metabolism of SSRIs in healthy volunteers …, geopend op mei 13, 2025, https://www.researchgate.net/figure/CYP450-genotypes-and-metabolism-of-SSRIs-in-healthy-volunteers_tbl5_6076610